孕激素是通過與孕激素受體（PR）結(jié)合發(fā)揮作用，孕激素受體在孕激素代謝調(diào)節(jié)途徑和基因表達調(diào)控中起著中心作用，激活靶細胞內(nèi)調(diào)節(jié)基因的表達而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)�；�于孕激素在妊娠的維持中所起的作用，PR的遺傳差異很可能影響到孕激素的反應(yīng)，并與妊娠的結(jié)局相關(guān)。
PROGINS是一種由McKenna等首先發(fā)現(xiàn)并命名的孕酮受體基因的變異體，該多態(tài)性是在孕酮受體基因內(nèi)含子G插入306堿基的轉(zhuǎn)錄異常。目前己知PR基因有多種多態(tài)性。目前的研究多集中在子宮內(nèi)膜異位、子宮內(nèi)膜癌、妊娠期膽汁淤積、早產(chǎn)和乳腺癌等方面。目前關(guān)于血液和絨毛組織的ER基因多態(tài)性與稽留流產(chǎn)疾病的研究未見報道。
孕婦在妊娠過程中孕激素的生理作用與PR基因的遺傳差異密切相關(guān)。本課題以血液與絨毛組織為實驗標本，研究在稽留流產(chǎn)患者與正常早孕患者之間PR基因的多態(tài)性，分析兩者之間的關(guān)系，進一步分析PR基因多態(tài)性在稽留流產(chǎn)病因中的價值。
1.1 實驗材料
1.1.1研究對象
選取2011年11月份至2012年11月份于內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的稽留流產(chǎn)患者46例作為實驗組。胚胎或胎兒在宮內(nèi)死亡尚未自然排出者。月經(jīng)周期規(guī)律，有停經(jīng)史，尿HCG陽性，選擇孕周≤12周。超聲提示：確診宮內(nèi)妊娠，孕囊明顯小于孕周或大于8周仍未見胚芽及胎心搏動。排除生殖道畸形、感染等的患者，排除有煙酒、咖啡因嗜好等不良社會因素可能對導(dǎo)致稽留流產(chǎn)有影響的個體。所有病例均無近親結(jié)婚及特殊家族史，無內(nèi)外科合并癥。年齡21-40歲，平均(31.60±4.32歲)。同時期選取本院
自愿要求人工流產(chǎn)術(shù)終止妊娠的正常早孕患者42例，選為為對照組。年齡20-40歲，平均(29.91±5.86)。
1.2統(tǒng)計學(xué)方法
    應(yīng)用基因計數(shù)法統(tǒng)計，應(yīng)用擬合優(yōu)度χ²檢驗判斷各基因型分布是否符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律，P〉0.05為符合平衡定律。計算檢驗人群的基因型，利用四格表χ²檢驗比較PR基因的多態(tài)性分布。應(yīng)用單因素方差分析雌、孕激素水平，以上均在SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。     
3.討   論
3.1 本研究的相關(guān)臨床資料及Hardy-Weinberg遺傳平衡檢測：
   我們通過對實驗組與對照組年齡、人流次數(shù)及懷孕次數(shù)的比較發(fā)現(xiàn)，兩組年齡、人流次數(shù)及懷孕次數(shù)比較差別無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。目前病因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)許多疾病是多基因（如基因多態(tài)性）與特定環(huán)境因素（如創(chuàng)傷、炎癥、理化因素等）共同作用的結(jié)果，可能并非由確切的某個基因變異造成，而是在一定的遺傳易感基礎(chǔ)上由其他因素繼發(fā)引起的，或者可能是與其他環(huán)境因素和遺傳相互作用共同導(dǎo)致了疾病的發(fā)生。
     Hardy-Weinberg遺傳平衡定律是表示在一個隨機婚配的大群體中，如果沒有遷移、對一特定的遺傳型沒有選擇作用、突變率保持恒定時，各種遺傳型的比例將保持世代不變。Hardy-Weinberg遺傳平衡定律是群體遺傳學(xué)研究中的基本定律，進行此檢驗可反映樣本的代表性如何。本研究把對照組是否遵循Hardy-Weinberg遺傳平衡定律作為評價本課題研究價值的重要標準�；�留流產(chǎn)組（實驗組）可以存在遺傳不平衡，如果PR多態(tài)性與稽留流產(chǎn)有關(guān)系，患者分娩后代幾率較低并且病例分布相對分散，從而導(dǎo)致遺傳不平衡的發(fā)生。正常早孕對照組不存在明顯的選擇因素影響遺傳平衡，符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律，反映這些對照組病例樣本選擇的樣本量足夠及隨機性，使得結(jié)論可信度高。
本實驗研究結(jié)果表明，實驗組（稽留流產(chǎn)患者）和對照組（正常早孕患者）的PR基因PROGINS多態(tài)性，經(jīng)Hardy-Weinberg遺傳平衡定律檢驗各基因型的頻率已達到了遺傳平衡，表明研究對象的選擇是隨機的，應(yīng)該具有群體代表性。
 
3.2 孕激素受體基因多態(tài)性與稽留流產(chǎn)的關(guān)系：
   孕激素是女性的重要內(nèi)分泌激素，在妊娠的建立、維持和分娩過程中發(fā)揮核心作用。妊娠早期孕卵的維持是受孕、雌激素（estrogen,E）的共同調(diào)控，兩激素有協(xié)同和拮抗的作用。孕激素主要是通過與孕激素受體結(jié)合發(fā)揮其生理作用，受體的表達、功能異常將影響孕激素的作用，是孕激素致病的作用環(huán)節(jié)之一。許多研究提示早孕期循環(huán)中孕激素水平和臨床妊娠結(jié)局密切相關(guān)。絨毛外滋養(yǎng)層細胞浸潤與孕激素水平相關(guān)，并反映于孕激素受體水平，這些滋養(yǎng)層細胞浸潤障礙可引起稽留流產(chǎn)。
PR基因因不同啟動子和翻譯起始位點產(chǎn)生了兩種不同的亞型，即PR-A(94*103)和) PR-B(140*103 )其差別在于NH2端165個氨基酸，兩種亞型有相似的DNA結(jié)合區(qū)和配體結(jié)合區(qū)。雖然PR-A和PR-B有許多相同的結(jié)構(gòu),它們的功能卻完全不同。Vegeto等的研究表明在特異的啟動子和細胞環(huán)境中PR-A可抑制PR-B介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活化.在人類細胞中,兩種亞型通常共同表達,并且水平相當(dāng),然而在病理狀態(tài)下PR-A與PR-B的比率常發(fā)生變化。
人孕激素受體基因定位于11號染色體的q22~23，由8個外顯子和7個內(nèi)含子組成，在它的第7個內(nèi)含子上有一段306bp Alu序列的插入構(gòu)成了它的基因多態(tài)性。對含此段插入序列的目的基因片斷進行PCR擴增，可以擴增出不同長度的片斷，籍此區(qū)分出孕激素受體基因的不同基因亞型。
孕激素受體基因是由7個內(nèi)含子和8個外顯子組成，此基因上306Alu序列的插入可導(dǎo)致孕激素受體基因的異常轉(zhuǎn)錄，這是由于Alu的插入，使轉(zhuǎn)錄出的mRNA直接改變了孕激素受體基因外顯子8的翻譯序列，而外顯子8的正確序列是孕激素發(fā)揮正常生理作用的關(guān)鍵。孕激素受體正�；�因的基因型��(yīng)為T1/T1型，當(dāng)基因第7個內(nèi)含子上有一段Alu序列的插入，就構(gòu)成了孕激素受體基因的多態(tài)性(PROCINS基因多態(tài)性)，表示為等位基因T2。
通過對血液及絨毛兩種標本的檢測，本研究結(jié)果表明：孕激素受體基因多態(tài)性在實驗組和對照組中分布見表4，組中均以T1/T1型所占比例最高，T1/T2基因型次之，T2/T2基因型未檢測到。在稽留流產(chǎn)患者組中未檢測到T1/T2基因型及T2/T2基因型，樣本量相對偏小所致。由于表4、5中有數(shù)據(jù)為0，所以采用精確χ²檢驗法分析孕激素受體基因型頻率在實驗組與對照組間的分布P值＞0.05發(fā)現(xiàn)兩組間的分布無顯著性差異，提示孕激素受體基因PROGINS多態(tài)性與稽留流產(chǎn)患者的發(fā)病可能無關(guān)。
但并不能說明孕激素受體基因多態(tài)性與稽留流產(chǎn)的遺傳易感性無關(guān)，因為孕激素受體基因有眾多個多態(tài)位點，而目前我們只是分析單因素研究，未分析PR基因多態(tài)性與其他遺傳及環(huán)境因素的交互作用，而這些均可能通過改變PR的活性等途徑影響個體對稽留流產(chǎn)的易感性。雖然目前相關(guān)文獻報道較少，但是，本研究從臨床收集的標本，通過實驗，確實得到當(dāng)前的結(jié)論，且經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)處理，部分結(jié)果差別有統(tǒng)計學(xué)意義。所以，為臨床的工作提供一定的參考價值，后續(xù)將進一步擴大樣本量進行深入研究，同時也可以研究孕激素受體基因其他多態(tài)性位點與稽留流產(chǎn)的關(guān)系。
 
3.3雌、孕激素水平與稽留流產(chǎn)的關(guān)系：
雌激素具有許多在一般代謝和合成代謝方面的作用，與子宮內(nèi)膜的生長，蛋白質(zhì)的合成，能量代謝中所需要的酶的合成都有關(guān)系，而且有多種調(diào)節(jié)生殖的功能也是雌激素的重要生理作用，其中對孕激素產(chǎn)生和子宮胎盤功能及胎兒發(fā)展的調(diào)節(jié)發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。妊娠結(jié)局的成功首先要求建立充足的胎兒-母體循環(huán)系統(tǒng)，并且高度依賴胎盤合適的發(fā)展和持久的功能。在妊娠過程中雌激素產(chǎn)生上升80倍，這些大量產(chǎn)生的雌激素通過雌激素刺激細胞分化和促進正常胎盤功能中起重要作用。如果打亂胎盤血管的發(fā)展，可導(dǎo)致病理妊娠，如早期與晚期的自然流產(chǎn)。雌激素在血管內(nèi)皮循環(huán)，血管滲透性和血流調(diào)節(jié)中起重要作用，而這些對生理內(nèi)分泌和成功著床、繁殖起重要作用。相關(guān)研究提示，雌激素受體基因多態(tài)性將會增加稽留流產(chǎn)的危險性，主要影響雌激素與雌激素受體結(jié)合位點，最終影響雌激素在妊娠維持中的作用。
孕激素在妊娠早期對胚胎的生長和發(fā)育過程發(fā)揮極其重要的作用。黃體期的血流與孕激素相關(guān)，并反映在孕激素受體活性上。當(dāng)黃體萎縮時，孕激素水平降低，阻力指數(shù)再度上升，引起血流減少。受精卵植入后，胎盤hCG刺激黃體合成和分泌孕激素，阻力指數(shù)下降，并在整個正常妊娠過程中維持低值。總之孕卵著床前期和整個妊娠過程中雌、孕激素都是不可缺少的。
通過對實驗組和對照組血液中的雌、孕激素水平的測定，根據(jù)表6本研究結(jié)果表明：實驗組和對照組兩組患者間雌激素（P＜0.05）、孕激素的差異（P＜0.05）有統(tǒng)計學(xué)意義。說明在稽留流產(chǎn)患者較正常早孕患者血液中檢測到的雌、孕激素水平低，雌、孕激素水平低導(dǎo)致滋養(yǎng)層細胞浸潤受限，進一步導(dǎo)致螺旋動脈生成異常，致使胚胎發(fā)育停滯，雌、孕激素水平低可能是導(dǎo)致稽留流產(chǎn)的重要因素。
所以雌、孕激素水平與稽留流產(chǎn)之間的關(guān)系還有待于進一步大樣本實驗及在不同種族和地區(qū)間加以證實。
4.結(jié) 論
     本實驗標本的獲取有嚴格的標準，檢測結(jié)果達到至少對照組符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律的標準，使得本實驗的質(zhì)量提高。 本研究人群中孕激素受體基因PROGINS多態(tài)性分布少見，其基因多態(tài)性分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義，認為PR基因PROGINS多態(tài)性與稽留流產(chǎn)可能無關(guān)，血液與絨毛組織結(jié)論相同。人群中在稽留流產(chǎn)患者較正常早孕患者血液中檢測到的雌、孕激素水平低。

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